GMP제품 품질의 심층 해석에 관한 특별한 주제--토픽 2

세포 치료제에서 멸균 원료 물질의 중요한 역할

세포 치료 제품 제조의 무균적 특성을 고려할 때, 공정에 사용되는 원료 물질은 반드시 무균 상태여야 합니다. 무균 상태를 보장하지 못하면 세포 치료 제품 제조에 중대한 차질이 발생하여 품질 요건을 충족하는 의약품을 적시에 환자에게 전달할 수 없게 됩니다.

따라서 세포 치료제의 맥락에서 무균성은 원료 물질의 핵심적인 품질 특성입니다. 특히, 원료 물질 제조 과정에서의 무균 관리 전략은 특히 사이토카인, 항체 및 효소 제조 공정에서 그 중요성이 더욱 커집니다. 따라서, 철저한 위험성 평가를 수행하여 미생물 오염의 잠재적 원인을 파악하는 것이 매우 중요합니다. 해당 평가에는 시설, 장비, 공정 설계, 원료 취급, 인력 요건, 제조 운영 및 환경 모니터링을 포함하며 더욱 다양한 요소에 대한 종합적인 조사가 진행되어야 합니다. 결론적으로 제조 관리와 품질 관리 수준을 모두 향상시키기 위한 목표 지향적 관리 조치를 수립하는 것이 필수적입니다.

규정 가이드 요구 사항

무균 관리 전략은 여러 국가의 다양한 의약품 제조 품질관리 기준(Good Manufacturing Practice, GMP) 규정 및 가이드라인의 엄격한 기준을 따릅니다. 업계에서는 다음과 같이 일반적으로 인정되는 일련의 GMP 규정과 가이드라인을 일관되게 준수하고 있습니다.

1. 유럽 연합 의약품 제조 및 품질관리 기준(European Union Good Manufacturing Practice, EU GMP) 부록 1: 멸균 의약품의 제조(Manufacture of Sterile Medicinal Products)

2. 미국 FDA의 현행 의약품 제조 품질관리 기준(21 CFR Part 210, 211, 600)

3. 업계용 FDA 지침: 무균 공정으로 제조된 멸균 완제의약품(Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing)

4. PIC/S GMP 부록 1: 멸균 의약품의 제조(Manufacture of Sterile Medicinal Products)

그중에서도 2023년 8월 25일에 도입된 새로운 버전의 EU GMP 부록 1은 멸균 제품 제조에 대한 요건이 가장 엄격합니다. 이 규정은 특히 활성 의약품 성분, 부형제, 1차 포장재, 완제품 제형은 물론 다양한 포장 크기, 제조 공정 및 기술을 다루고 있습니다. 한편, 이 규정은 품질 위험 관리(quality risk management, QRM) 원칙에 따라 모든 멸균 제품 제조에 사용되는 시설, 장비, 시스템 및 절차의 전반적인 설계와 관리에 대한 일반적인 지침을 제공합니다. 이는 최종 제품에 미생물, 입자, 내독소/발열원 오염이 없도록 하는 것을 목표로 합니다. 이 지침은 시설, 장비, 공정, 원료, 시험 및 환경 모니터링과 같은 측면에서의 전반적인 평가 및 오염 관리를 강조합니다.

ACROBiosystems의 무균 관리 전략

ACROBiosystems는 앞서 언급한 규제 표준 및 지침 표준을 준수하여 GMP 등급의 세포 치료 제품을 제조합니다. 당사는 통합적인 접근 방식을 사용하여 시설, 장비, 원료, 공정, 인력에 대한 무균 관리 전략을 세심하게 설계하고 이행합니다. 지속적인 개선과 향상은 품질 보증을 위해 ACROBiosystems가 기울이는 노력의 핵심이며, 이를 용이하게 하기 위해 PDCA(Plan-Do-Check-Act, 계획-실행-점검-조치) 체계를 적용하고 있습니다.

GMP제품 품질의 심층 해석에 관한 특별한 주제--토픽 1

1. 시설 및 장비

저희의 제조 시설, 설비 및 장비는 엄격한 GMP 규정을 준수합니다. 제품 제조를 시작하기 전에 각 시설과 장비에 대해 종합적인 격차 분석 및 위험 평가를 실시합니다. 아울러, 사용, 청소, 소독, 유지보수 등의 영역을 포괄하는 서면 절차를 개발하여 엄격하게 시행하고 있습니다. 이러한 조치를 통해 이러한 인프라를 정밀하게 관리하여 무균 관리에 미치는 악영향을 방지할 수 있습니다.

2. 인력 관리

제조 및 품질 관리 활동에 종사하는 직원은 제조 표준을 개선하고 오염 및 교차 오염을 효과적으로 제어하는 데 필요한 교육 배경, 훈련 및 경험을 갖추고 있습니다. 이러한 노력은 제조 공정의 무결성을 유지하는 중요한 작업을 원활하고 안정적으로 수행할 수 있도록 보장합니다.

3. 원료 관리

제조에 사용되는 원료 물질 및 보조 물질은 의약품 등급 원료를 공급하는 것이 바람직하며, 포장재도 이에 해당합니다. 저희는 자격 증명 확보, 현장 점검 등과 같은 절차를 통한 엄격한 공급업체 관리 감독이 시행되고 있으며, 특히 미생물 관리 영역에서 종합적인 위험성 평가를 기반으로 품질 관리 전략을 신중하게 수립하여 제조 공정에 사용되는 원료의 무결성을 보장하고 있습니다.

4. 제조 공정 및 품질 관리
제조 공정에서 무균 관리를 위한 핵심 사항은 다음과 같습니다.

제조 환경	원료 물질 조제: ISO C등급 및 A등급 완제의약품 제조: ISO B등급 및 A등급 동적 환경 모니터링
용액 및 공정 기체	0.1μm / 0.22μm 멸균 여과 2차 멸균 여과를 통한 완제의약품 제조 필터 사용 전후 무결성 시험
일회용 소모품	감마선 조사 멸균 사용 전 무결성 점검
공정 관리	무균적 연결 장치 박테리아 내독소 관리 무균 공정 시뮬레이션 충전
장비 제어	재사용 가능한 장비의 청소 공정 및 청소 확인
청소 및 소독	소독제 유효성 검증
품질 관리	원료 물질에 대한 미생물 한도 관리 USP 규정 기반 제품 무균성 시험

 업스트림 세포 배양:

• 세포 배양 제조 단계에서는 작업으로 인한 오염 위험을 최소화하기 위해 엄격한 규정에 따라 직원 복장 및 행동 요건을 관리합니다.
• 세포 회수 및 플라스크 증식 단계는 C등급 청정 구역에서 수행되며, 개방된 작업은 환경 모니터링이 동시에 이루어지는 A등급 생물안전 작업대에서 수행됩니다. 무균 조건을 보장하기 위해, 반응기 내 세포 확장 및 관류 배양 단계에는 일회용 폐쇄형 시스템이 사용되고 있으며, 피딩 및 기타 공정에는 멸균 융착 기술을 사용하여 미생물 오염을 효과적으로 방지합니다.
• 세포 배양 단계에서 사용되는 원료는 엄격한 내독소 관리를 거치며 엄격한 품질 릴리스 기준을 통과한 후에만 사용됩니다. 배양 배지 및 용액 조제 시 사용되는 주입수에 역시 약전 요건을 준수합니다. 조제 후 용액은 0.1μm/0.22μm 필터를 통과시켜 멸균하며 필터의 무결성에 대한 시험을 실시하고 있습니다. 이와 동시에 무균 시험이 수행되며, 두 시험 모두 만족스러운 결과가 나온 경우에만 세포 배양 용액 제조를 진행할 수 있습니다. 이산화탄소, 산소, 압축 공기 등 공정에 사용되는 기체는 고순도 또는 식품 등급 표준을 유지합니다. 반응기에 연결된 공정 기체는 0.22μm 필터를 통과시켜 효과적으로 멸균됩니다. 반응용 백 및 보관용 백을 포함한 일회용 소모품은 방사선으로 멸균 처리하여 액체와 직접 접촉하는 원료가 미생물에 의해 오염되지 않도록 합니다.
• 정화 여과에 사용되는 심층 여과막은 일회용입니다. 사용 전에 막 패키지를 주입수로 헹구어 막 패키지에 포함된 불순물을 제거합니다. 정화 여과 후 해당 액체는 0.22μm 필터를 이용한 두 번째 여과를 거쳐 미생물 부하를 효과적으로 줄인 후 다운스트림 정제 공정에 들어갑니다. 다운스트림 정제를 진행하기 전에 채취한 정화된 액체는 중간 제품이 공정 요건을 충족하는지 확인하기 위해 내독소 시험을 거칩니다.

 다운스트림 정제:

• 정제 공정에 사용되는 분리 컬럼과 크로마토그래피 매질은 프로젝트별로 개별적으로 사용하므로 여러 제조 단계에서 교차 오염 위험을 방지할 수 있습니다. 각 배치 제조 후 크로마토그래피 시스템은 위험성 평가를 기반으로 청결성을 확인하는 철저한 세척을 거칩니다. 크로마토그래피 매질은 서면 절차에 따라 적절하게 세척 및 보관되며, 다음 배치 제조에 사용하기 전에 후속 세척을 거쳐 미생물의 영향을 효과적으로 완화합니다. 정제 단계 중에 제품과 직접 접촉하는 원료 및 소모품에 대한 미생물학적 관리 방법에 세포 배양 단계의 미생물학적 관리 방법을 반영하여 미생물 유입을 방지합니다. 재사용 가능한 장비와 기구는 멸균 상태를 유지하기 위해 습식 멸균을 진행합니다.
• 분리 및 크로마토그래피 후 액체는 나노 여과 및 초미세 여과 공정을 거쳐 0.2μm 필터를 사용한 멸균 여과로 마무리됩니다. 여과 후 액체는 환경으로부터의 미생물 오염을 줄이기 위해 A등급 층류로 보호되는 조건에서 충전합니다. 벌크 액체는 품질 표준에 따라 미생물 한도 및 내독소 평가를 포함한 다양한 시험을 거칩니다. 이러한 시험을 통과하고 품질 부서의 승인을 받으면 해당 액체는 최종 제품 충전 단계로 넘어갑니다.

 배합 제품:

• 완제품의 충전은 비최종 멸균 무균 제조 공정을 따르며, 엄격한 B+A 제조 환경을 보장합니다. 멸균 여과 후에 반제품을 획득하고, 조립, 충전, 마개 밀봉(capping), 자동 적재 및 하역, 동결건조는 A등급 무균 환경(PMS 연속 환경 모니터링 시스템) 내에서 전자동 장비와 일회용 무균 충전 시스템을 사용하여 수행됩니다. 동결건조 후에는 C+A 환경에서 밀봉이 완료됩니다. 포장된 제품은 수동 육안 검사, 라벨링 및 추가 작업을 거칩니다. 이러한 제품은 완제품 보관소에만 보관하며 검사 후 출하합니다.
• 엄격한 무균 공정 유효성 확인에는 무균 영양 배지 및/또는 APS(배지 시뮬레이션 바이알)에서의 제품 대체물 사용을 포함한 무균 공정 제어에 대한 정기적인 확인이 포함됩니다. APS를 통해 원료의 멸균 및 세척부터 용기 밀봉에 이르기까지 수행되는 모든 무균 작업을 평가합니다. 배지는 신뢰할 수 있는 배양 결과를 보장하기 위해 성장 촉진 시험을 거칩니다. 미생물 침투 실험은 제품 포장 시스템의 밀봉 무결성을 보장하고 보관 중 제품 무균 상태를 보장하기 위한 수단으로 사용됩니다.
• 완제품 품질 관리: 멸균 시험은 일련의 중요한 관리 조치 중에서 멸균 상태를 보장하기 위한 마지막 단계입니다. 멸균 시험은 무균 아이솔레이터 내에서 수행되며, 멸균 시험을 위한 시료 채취 시 대표성을 위해 배치 충전 시작 및 종료 시점의 제품을 포함시킵니다. 무균 분석법은 약전 요건을 엄격하게 준수하며, ATCC 및 CMCC에서 승인한 균주를 사용하고, 생물학적 제품 배양에 대한 약전 요건을 준수하여 결과의 신뢰성을 보장합니다.

요약하면, ACROBiosystems의 GMP 등급 제품은 포괄적인 무균 보호 전략, 엄격한 품질 관리, GMP 규정 준수를 통해 제조됩니다. 이러한 무균 공정을 통해 CGT 제품의 등록 및 상용화를 뒷받침합니다.